Doença de Huntington é tratada pela primeira vez com terapia genética

Uma terapia genética única pode retardar significativamente a progressão da doença de Huntington, potencialmente abrindo caminho para o primeiro tratamento a alterar o curso desse raro distúrbio cerebral hereditário.

Em um pequeno estudo com 29 pessoas que estavam nos estágios iniciais do declínio relacionado à doença de Huntington, os participantes que receberam uma alta dose da terapia diretamente no cérebro viram a doença diminuir em 75% ao longo de três anos, em comparação com aqueles em um grupo de controle.

O benefício foi estatisticamente significativo em diversas medidas clínicas, de acordo com dados divulgados esta semana pela uniQure , uma empresa de terapia genética sediada em Amsterdã. Os pesquisadores do estudo também observaram uma redução no nível de uma proteína tóxica associada à neurodegeneração no fluido espinhal de pessoas que receberam a terapia. Com base nessas descobertas, os executivos da uniQure disseram que planejam buscar aprovação regulatória para o tratamento no próximo ano.

“Esta terapia genética é obviamente um grande avanço”, afirma Sandra Kostyk, neurologista do Centro Médico Wexner da Universidade Estadual de Ohio, em Columbus, que participou do estudo. “Os dados parecem muito bons.”

Retardar o avanço da doença pode se traduzir em muitos anos extras de independência para pessoas com Huntington, diz Kostyk, mas não é uma cura. E, com tão poucos participantes, os resultados do estudo — ainda não publicados — devem ser vistos como preliminares, acrescenta ela. “Acho que precisamos de mais tempo e mais dados.”

Uma repetição mortal

Pessoas que vivem com a doença de Huntington geralmente veem seus sintomas progredirem ano após ano, geralmente começando entre os 35 e 55 anos. O que geralmente começa como uma perda sutil de coordenação ou esquecimento, muitas vezes progride para movimentos involuntários, mudanças bruscas de humor e uma deterioração gradual da memória e do pensamento.

A doença é causada por repetições excessivas de DNA em um gene chamado huntingtina, o que leva à produção de uma proteína defeituosa que envenena lentamente o cérebro . Atualmente, não há terapias que abordem essa causa raiz, então aqueles que herdam a mutação só precisam de medicamentos que aliviam os sintomas.

Algumas das primeiras tentativas de desenvolver um tratamento se concentraram na terapia antisense , uma estratégia direcionada a genes que utiliza fitas curtas de DNA ou RNA para reduzir a produção da proteína huntingtina defeituosa. A abordagem mostrou-se promissora no desenvolvimento clínico inicial ¹ . Mas as esperanças diminuíram em 2021 , depois que um candidato líder falhou nos testes de estágio avançado, com aqueles que receberam a terapia aparentemente se saindo pior do que aqueles que receberam um placebo ² .

Esse revés clínico redirecionou a atenção para uma estratégia diferente: a terapia genética, que visa fornecer uma intervenção única que silencia ou modifica permanentemente o gene deficiente em sua origem.

focinho molecular

No caso da terapia genética da uniQure, o tratamento utiliza um vírus inofensivo para entregar a receita para a produção de uma sequência curta de RNA, conhecida como microRNA, diretamente nas células das partes afetadas do cérebro. O microRNA é projetado para “amordaçar” o gene defeituoso da huntingtina — e impedir que as células produzam a proteína defeituosa — bloqueando as instruções moleculares codificadas pelo gene, conhecidas como mRNA. Uma vez entregues, as instruções codificadas pelo vírus permanecem dentro das células, que continuam a produzir o microRNA terapêutico. A descoberta dos microRNAs foi agraciada com um Prêmio Nobel no ano passado , embora a tecnologia ainda não tenha produzido nenhum medicamento aprovado .

A administração do tratamento requer uma cirurgia demorada, na qual os médicos utilizam imagens de ressonância magnética para inserir com precisão uma cânula através de pequenos orifícios no crânio. A terapia é então infundida lentamente no estriado, uma parte do cérebro que está entre as primeiras e mais afetadas pela doença de Huntington.

“Não é um procedimento simples”, diz Kostyk. E embora a maioria das pessoas tenha tolerado a terapia em si — sem nenhum dos principais problemas de segurança que afetam as terapias genéticas para outras doenças cerebrais — alguns indivíduos sentiram dores de cabeça, dores e outras complicações decorrentes da cirurgia.

Um programa rival de terapia genética com design molecular e estratégia de administração semelhantes — desenvolvido pela empresa de biotecnologia Spark Therapeutics, agora de propriedade da gigante farmacêutica Roche, em Basileia, Suíça — também entrou em testes clínicos no início deste ano. Ambos os tratamentos, se aprovados, deverão custar mais de US$ 1 milhão por pessoa, um preço que os colocaria fora do alcance de muitas pessoas e sobrecarregaria os sistemas de saúde em todo o mundo.

Questões semelhantes de acesso e acessibilidade também podem obscurecer o que muitos pesquisadores veem como o próximo salto no tratamento da doença de Huntington: intervenções baseadas em CRISPR e outras tecnologias de edição genética que podem oferecer uma cura permanente.

Mas, deixando de lado as restrições práticas, a aparente capacidade da terapia da uniQure de retardar a progressão da doença em três quartos está levando os pesquisadores de Huntington a imaginar um futuro em que uma sentença genética fatal se torna uma condição tratável.

“Parece que isso pode ser um ponto de virada”, diz Andrew Duker, neurologista da Universidade de Cincinnati, em Ohio, que está envolvido no estudo da Spark Therapeutics.

Os resultados são “o primeiro passo para demonstrar de fato que a doença de Huntington pode ser retardada”, acrescenta Kyle Fink, neurocientista da Universidade da Califórnia, em Davis. “Isso realmente tornará a doença de Huntington uma boa candidata para tratamentos de próxima geração.”

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-03139-9

Fonte: Nature