Esperança para o diabetes: células editadas por CRISPR bombeiam insulina em uma pessoa – e escapam da detecção imunológica
As edições criam células que não desencadeiam uma resposta imunológica, permitindo que o receptor do implante dispense medicamentos imunossupressores.
Em um feito pioneiro na área médica, pesquisadores relatam que implantaram células pancreáticas editadas por CRISPR em uma pessoa com diabetes tipo 1. As células liberaram insulina reguladora do açúcar por meses — sem a necessidade de o receptor tomar medicamentos imunossupressores, graças a edições genéticas que permitiram que as células, coletadas de um doador falecido, escapassem da detecção pelo sistema imunológico do receptor 1 .
O estudo, orquestrado pela empresa Sana Biotechnology em Seattle, Washington, desperta a esperança de uma cura duradoura para uma doença autoimune que confina milhões de pessoas a uma vida de monitoramento rigoroso e dependência de insulina injetável. “Os dados preliminares definitivamente elevaram o ânimo da nossa comunidade — e é uma abordagem realmente elegante”, afirma Aaron Kowalski, diretor executivo da Breakthrough T1D, uma organização sem fins lucrativos na cidade de Nova York, anteriormente conhecida como JDRF.
O objetivo final é aplicar edições genéticas de camuflagem imunológica a células-tronco e, em seguida, direcionar seu desenvolvimento para células ilhotas secretoras de insulina. Ilhotas não editadas, produzidas a partir de células-tronco, já se mostraram promissoras para o tratamento do diabetes tipo 1 em um pequeno ensaio, de acordo com resultados publicados em 2 de junho .
Mas alguns grupos de pesquisa independentes não conseguiram confirmar que o método Sana confere capacidade de contornar o sistema imunológico às células editadas. E o estudo envolveu apenas uma pessoa que recebeu uma dose baixa de células por um curto período — insuficiente “para alcançar a independência da insulina, portanto, a eficácia clínica permanece sem comprovação”, afirma Tim Kieffer, endocrinologista molecular da Universidade da Colúmbia Britânica em Vancouver, Canadá.
Ainda assim, Kieffer considera a demonstração da camuflagem imune “convincente” e “um marco importante rumo ao objetivo de uma terapia celular eficaz sem imunossupressão crônica”. Kieffer ocupou anteriormente o cargo de diretor científico na empresa de biotecnologia ViaCyte (que posteriormente foi adquirida pela Vertex Pharmaceuticals em Boston, Massachusetts), que, assim como Sana, se concentrava no desenvolvimento de terapias celulares para diabetes tipo 1.
Soluções de células-tronco
Atualmente, a única maneira de alguém com diabetes tipo 1 evitar a dependência de insulina injetável é por meio do transplante de células de ilhotas de cadáveres. O procedimento pode restaurar a produção de insulina por anos, mas raramente é realizado — limitado pela escassez de pâncreas doadores e pela necessidade de terapia medicamentosa imunossupressora por toda a vida, o que acarreta riscos de infecção, câncer e outros efeitos colaterais graves.
Para lidar com a escassez de doadores, algumas empresas recorreram às tecnologias de células-tronco para gerar suprimentos ilimitados de ilhotas de substituição em laboratório.
A Vertex está mais avançada. Conforme relatado em junho, a empresa transplantou ilhotas derivadas de células-tronco embrionárias em 12 pessoas com diabetes tipo 1. Após um ano, dez participantes não precisaram mais de injeções de insulina 2 . A empresa planeja buscar aprovação regulatória para essa terapia celular no próximo ano.
Na mesma linha, cientistas da empresa de medicina regenerativa Reprogenix Bioscience, em Hangzhou, China, estão criando ilhotas a partir de células-tronco reprogramadas derivadas do próprio tecido adiposo do receptor, com relatos iniciais de sucesso 3 . Ambas as abordagens, no entanto, ainda exigem que os receptores tomem medicamentos antirrejeição, seja para repelir ataques imunológicos às células do doador ou para combater o ataque autoimune que persiste até mesmo contra as células da própria pessoa.
Modo furtivo
A estratégia da Sana visa eliminar completamente a necessidade desses medicamentos. Os cientistas da empresa começaram com ilhotas de um doador falecido que não tinha diabetes. Usando o sistema de edição genética CRISPR, os pesquisadores desativaram dois genes que normalmente ajudam a sinalizar invasores estranhos às células T, as defensoras da linha de frente do sistema imunológico. Em seguida, usaram um vírus para transportar instruções genéticas para uma proteína chamada CD47 para dentro das células. Essa proteína serve como um sinal protetor de “não me coma” que impede que os vigilantes imunológicos, conhecidos como células assassinas naturais, ataquem as células editadas.
Médicos na Suécia injetaram cerca de 80 milhões dessas células modificadas — uma dose deliberadamente baixa, para teste de segurança — no braço de um homem com diabetes tipo 1 mal controlado. O sistema imunológico do homem eliminou rapidamente quaisquer células que não apresentassem uma ou mais das alterações genéticas. Mas as células com o conjunto completo de alterações protetoras persistiram, produzindo insulina sem interferência imunológica por 12 semanas, conforme detalhado nos últimos dados publicados, e por 6 meses, de acordo com relatórios de acompanhamento .
As células editadas geneticamente “realmente superam a barreira do transplante”, diz Sonja Schrepfer, fundadora científica da Sana e imunologista de transplantes atualmente no Cedars–Sinai Medical Center em Los Angeles, Califórnia, que coliderou o estudo.
Kevan Herold, imunologista da Escola de Medicina de Yale em New Haven, Connecticut, que foi coautor de um comentário 4 sobre as descobertas na edição de 4 de setembro do New England Journal of Medicine , vê todos esses avanços clínicos como marcos iniciais para uma terapia que poderia oferecer o que as pessoas com diabetes tipo 1 desejam há muito tempo: um tratamento único, disponível para qualquer pessoa que precise, que restaura a produção de insulina — sem agulhas, sem bombas, sem medicamentos imunossupressores.
Mas o verdadeiro retorno, ele diz, virá da combinação de estratégias: parear edições de camuflagem imunológica com ilhotas derivadas de células-tronco, por exemplo.
Perseguindo curas disfarçadas
Esse é o caminho que a Vertex, a Sana e várias outras empresas estão seguindo agora, com testes clínicos planejados para o início do ano que vem, de acordo com Steve Harr, cofundador e diretor executivo da Sana.
O sucesso confirmado em tal estudo poderia ajudar a acalmar as críticas à abordagem de camuflagem imunológica de Sana, que depende do CD47 para manter as células assassinas naturais sob controle. Vários grupos independentes têm lutado para replicar os efeitos protetores do CD47 em laboratório 5 , 6 , 7. “Muitos de nós tentamos fazer isso e falhamos”, diz Deepta Bhattacharya, imunologista da Universidade do Arizona em Tucson.
Mas, ele diz, “Se eles realmente começarem a curar pessoas com diabetes tipo 1, então eu vou ficar quieto e dizer: ‘ Mea culpa ‘.”
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-02802-5
Fonte: Nature
