A nova ciência da menopausa: essas terapias emergentes podem mudar a saúde das mulheres

No final de 2022, Naomi Busch, uma médica solitária em seu grupo de leitura, começou a responder a pergunta após pergunta sobre a menopausa. Os membros do grupo começaram a sentir os sintomas característicos — ondas de calor, sono ruim e alterações de humor — e se perguntavam o que poderiam fazer a respeito. “Todos olharam para mim”, diz Busch, “e eu fiquei tipo, ‘Não sei nada sobre menopausa’”. Ela procurou médicos experientes em Seattle e arredores, onde mora, mas os poucos especialistas estavam com a agenda lotada por vários meses. Enquanto isso, as mulheres do grupo de leitura não estavam obtendo as respostas de que precisavam de seus ginecologistas ou médicos de atenção primária. “Não vou me render em silêncio”, Busch se lembra de uma mulher jurando.

Busch, que se formou e praticou medicina de atenção primária, não ficou surpresa com a falta de informações. “Não é algo que aprendemos na faculdade de medicina”, diz ela. Então Busch decidiu descobrir tudo o que podia sobre a menopausa. Por fim, ela passou em um exame de competência para se tornar uma profissional certificada pela The Menopause Society, uma organização sem fins lucrativos sediada em Pepper Pike, Ohio, que fornece ferramentas e recursos para profissionais de saúde. Ela não está sozinha em seu interesse. Mais de 1.300 provedores se tornaram certificados em 2024; e mais de cinco vezes mais pessoas se inscreveram para o exame em 2024 do que em 2022. A International Menopause Society, uma instituição de caridade sediada no Reino Unido, também oferece um programa de treinamento online gratuito para profissionais de saúde. Mais de 2.600 pessoas concluíram o curso em 2024, ante menos de 2.000 em 2023.

Muitos profissionais de saúde — junto com a sociedade em geral — dizem regularmente às mulheres, e às pessoas transgênero, não binárias e intersexuais que passam pela menopausa, para aceitarem a miséria da transição, e os problemas de saúde que podem se seguir. A menopausa vem com riscos aumentados de condições de saúde, como doenças cardiovasculares, diabetes, osteoporose e perda de memória.

No entanto, poucas opções médicas são normalmente apresentadas a pessoas que estão passando pela menopausa. Às vezes, anticoncepcionais orais são prescritos para aliviar os sintomas e evitar gestações indesejadas, que ainda são possíveis durante a transição. Mas dosagens e formulações comuns podem incluir riscos, como o desenvolvimento de coágulos sanguíneos, e nem sempre fornecem tratamento suficiente, diz Busch. Medicamentos não hormonais, como fezolinetant e elinzanetant, tratam ondas de calor — mas também têm efeitos colaterais. Outras opções incluem antidepressivos, terapia cognitivo-comportamental, acupuntura e mudanças no estilo de vida, que geralmente só aliviam os sintomas até certo ponto. A terapia de reposição hormonal, que era um tratamento de rotina até 2002, é amplamente ignorada, devido a um estudo mal interpretado ¹ que gerou medo de seu uso.

A perspectiva para o gerenciamento da menopausa está começando a mudar, dizem pesquisadores e clínicos. Tratamentos — antigos e emergentes — estão oferecendo esperança. Alguns pesquisadores, por exemplo, estão revisitando a terapia hormonal e o momento ideal para o início do tratamento. Outros estão explorando os benefícios de retardar o início da menopausa

Após décadas de negligência, o financiamento de pesquisas para a menopausa, bem como a conscientização pública, estão agora aumentando. Este é um passo notável no que os defensores esperam que possa ser uma revolução na saúde das mulheres . Em maio de 2024, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA realizaram uma mesa redonda sobre as direções futuras na pesquisa da menopausa e, por meio de uma Iniciativa da Casa Branca naquele ano, a administração do então presidente Joe Biden concedeu US$ 113 milhões para pesquisas sobre saúde feminina. Enquanto isso, uma onda de defensores vocais ao redor do mundo continua a pressionar pela conscientização de como a menopausa afeta a saúde. A atriz Halle Berry se juntou aos senadores dos EUA na defesa de um projeto de lei que impulsionaria a pesquisa sobre a menopausa; um grupo de mulheres do Reino Unido chamado Menopause Mandate organizou caminhadas para aumentar a conscientização; e a Menopause Solutions Africa oferece programas de treinamento no local de trabalho.

É difícil imaginar um espaço terapêutico que teria tanto potencial de recompensa, dizem os especialistas. A menopausa afeta metade da população e interrompe um momento em que as pessoas estão no auge profissionalmente.

Reposição de hormônios

“Há um interesse renovado na menopausa atualmente, e precisamos aproveitar”, diz Stephanie Faubion, diretora do Centro de Saúde da Mulher da Clínica Mayo em Jacksonville, Flórida, e diretora médica da The Menopause Society.

Por décadas, o que os pesquisadores agora estão pressionando para chamar de “terapia hormonal da menopausa” foi o padrão ouro de tratamento para aliviar os sintomas comuns da transição da menopausa. A menopausa ocorre quando os últimos óvulos dos ovários são esgotados. Praticamente, é definida como não ter tido menstruação por 12 meses consecutivos. Embora a menopausa possa ser induzida por cirurgia ou tratamento médico, para a maioria das pessoas, ela acontece naturalmente durante a meia-idade — normalmente entre 45 e 55 anos. É precedida pela perimenopausa, um período de cerca de quatro a oito anos em que os ovários diminuem a produção de certos hormônios reprodutivos. Isso pode resultar em flutuações erráticas nos níveis hormonais, lançando uma montanha-russa de sintomas que podem continuar nos anos pós-menopausa. A terapia hormonal repõe alguns desses hormônios esgotados, particularmente estrogênio e progesterona, e assim suaviza essa viagem. Além do mais, pode evitar a osteoporose e pode fornecer outros benefícios à saúde a longo prazo.

Mas a popularidade da terapia hormonal despencou em 2002 com a publicação de um relatório inicial ¹ de um estudo de longo prazo nos EUA chamado Women’s Health Initiative (WHI). As primeiras análises descobriram que pessoas que passaram pela menopausa e que estavam tomando estrogênio e progestina (uma forma sintética de progesterona) tinham riscos ligeiramente maiores de câncer de mama, ataque cardíaco e derrame. Em seu rastro, o número de prescrições para terapia hormonal pós-menopausa caiu abruptamente em todo o mundo. Nos Estados Unidos, as taxas estimadas caíram de até 40% para menos de 5%. Susan Davis, diretora do Women’s Health Research Program na Monash University em Melbourne, Austrália, diz que as taxas globais caíram de forma semelhante.

Trabalhos subsequentes destacaram as limitações substanciais e a má interpretação das descobertas; dados de subconjuntos de participantes no WHI e outros ensaios até revelaram descobertas contraditórias, incluindo menor risco de doença cardíaca e morte associada à terapia hormonal, e menores taxas de câncer de mama para aquelas que tomam terapia somente com estrogênio. Cientistas têm tentado esclarecer os fatos desde então.

Finalmente, em maio de 2024, uma revisão ² ganhou força nos círculos médicos e na mídia popular. Os autores, muitos dos quais trabalharam no artigo original de 2002, enfatizaram novamente que a formulação hormonal, dosagem e via de administração nos ensaios WHI diferiam do que é normalmente usado hoje. Por exemplo, a terapia foi tomada apenas por via oral nos ensaios. Hoje, o uso de adesivos transdérmicos pode reduzir as preocupações sobre os coágulos sanguíneos que podem ser associados à administração oral. Uma mudança recente para hormônios idênticos aos que o corpo produz e a prescrição de doses menores de hormônios podem reduzir ainda mais os riscos, observam os autores. Os pesquisadores apontam para outra questão importante: a maioria das pessoas inscritas nos ensaios WHI estava há pelo menos uma década em seus anos de pós-menopausa. Nesse ponto, a pesquisa sugere que a presença repentina e renovada de estrogênio pode causar problemas de saúde. Em outras palavras, o momento do início da terapia hormonal pode ser importante.

E além de controlar os sintomas da menopausa, há benefícios a longo prazo que podem superar quaisquer riscos. Dados desde o final da década de 1980 apoiam solidamente o uso da terapia hormonal da menopausa para prevenir a osteoporose em todas as faixas etárias. “A grande coisa que foi esquecida em toda essa história do WHI foi o benefício do estrogênio para fraturas”, diz Davis. Ela tem investigado se a testosterona suplementar também pode proteger os ossos após a menopausa.

Para doenças cardíacas, a equação fica mais complicada. Se a terapia for iniciada cedo, as evidências sugerem que ela pode prevenir doenças vasculares. Mas, em pessoas com doenças vasculares, os pesquisadores dizem que a terapia pode piorar a condição. Também há indícios emergentes de que a terapia bem cronometrada pode beneficiar a saúde do cérebro.

Atualmente, os benefícios e riscos exatos da terapia permanecem obscuros, diz Davis. “Dependendo de como você fatia, corta e seleciona os dados, eu poderia lhe dar qualquer história que você queira ouvir.” Sua preocupação é que os pesquisadores continuem a vasculhar grandes conjuntos de dados sem entender as nuances e limitações dos dados.

Prolongando a vida dos ovários

As orientações para o gerenciamento da menopausa em todo o mundo continuam controversas, inconsistentes e mudam rapidamente, dizem os especialistas. Ainda assim, há um consenso crescente de que os médicos devem “considerar muito seriamente” a terapia hormonal para mulheres dentro de dez anos após atingirem a menopausa, ou antes dos 60 anos, se não tiverem contraindicações, diz JoAnn Manson, pesquisadora de saúde feminina na Harvard Medical School em Boston, Massachusetts. Embora mais pesquisas sejam necessárias, ela diz que a terapia hormonal iniciada precocemente pode ser segura e benéfica para o longo prazo. Um estudo ³ coautorado por Davis sugere que os benefícios de iniciar a terapia hormonal mais tarde na menopausa ainda podem superar os riscos.

Sensores vestíveis, assim como dispositivos bioeletrônicos implantáveis, podem ajudar a identificar a janela ideal para iniciar a terapia hormonal rastreando os níveis hormonais em tempo real. Alguns médicos alertam contra o uso da terapia durante a perimenopausa devido ao potencial de altos níveis hormonais combinados durante flutuações naturais erráticas. Um dia, esses dispositivos podem até mesmo dispensar hormônios conforme a necessidade.

Ainda assim, alguns especialistas apontam que a reposição de hormônios pode não ser suficiente. Os ovários são responsáveis ​​por mais do que produzir estrogênio, progesterona e óvulos. Os pequenos órgãos enviam sinais químicos por todo o corpo, impulsionando “centenas de outros fatores com benefícios à saúde”, diz Zev Williams, endocrinologista reprodutivo da Universidade de Columbia em Nova York.

Quando os ovários falham, diz Renee Wegrzyn, diretora da Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H), uma agência governamental encarregada de dirigir a Iniciativa da Casa Branca sobre a saúde das mulheres, “há muitas condições crônicas de saúde associadas a isso”. Então, alguns cientistas têm uma ideia diferente — manter os ovários funcionando indefinidamente.

Uma das equipes do projeto que ganhou financiamento da ARPA-H no final de 2024 visa desenvolver um medicamento que estenderia a função ovariana ao longo da vida de uma mulher. Estratégias farmacêuticas semelhantes já estão em andamento. Williams e seus colegas estão investigando o uso de rapamicina , um medicamento oral aprovado para prevenção de rejeição de transplante de órgãos, entre outras indicações. Pesquisas anteriores mostraram que o medicamento estende a vida útil dos ovários em camundongos ⁴ . Em humanos, isso pode diminuir o ritmo em que os óvulos de uma mulher são perdidos e potencialmente atrasar a menopausa em cerca de sete anos, diz Williams.

A equipe de Williams está agora conduzindo um estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego de rapamicina em baixa dosagem. Cinquenta mulheres saudáveis ​​com idades entre 35 e 45 anos tomarão o medicamento ou placebo uma vez por semana durante 12 semanas. Elas serão então acompanhadas por até um ano. A rapamicina está amplamente disponível e a um custo relativamente baixo. “As pessoas já estão começando a usá-la”, diz Williams, referindo-se à popularidade do medicamento fora de patente entre os entusiastas do antienvelhecimento. “O potencial para o bem é tremendo. Mas eu alertaria contra a pressa em usar algo até que seja totalmente estudado.”

Também há abordagens mais invasivas para preservar a função ovariana. Cientistas estão atualmente investigando se cortar pedaços de tecido ovariano quando as mulheres são jovens, congelar esses pedaços e reimplantar o tecido anos ou décadas depois pode retardar o envelhecimento ovariano e atrasar a menopausa. A técnica já provou ser bem-sucedida para pessoas que querem restaurar sua fertilidade após passar por quimioterapia, de acordo com Kutluk Oktay, um cientista reprodutivo da Universidade de Yale em New Haven, Connecticut.

Um pequeno número de pessoas saudáveis ​​já teve tecido ovariano removido e criopreservado para futura reimplantação. Oktay e seus colegas estão usando dados existentes sobre a taxa de perda de folículos ovarianos para prever resultados potenciais. Simulações sugerem que a técnica, que pode incluir múltiplos transplantes, pode evitar o início da menopausa por vários anos ⁵ , ou décadas se iniciada cedo o suficiente.

Tais esforços oferecem “uma fronteira emocionante”, diz Manson. “Retardar o início da menopausa em até cinco anos pode fazer uma grande diferença.”

Embora pareça ótimo, diz Faubion, “não chega nem perto da prática clínica”. Também é possível que a remoção de tecido ovariano saudável possa aumentar o risco de entrar na menopausa mais cedo, ela diz.

Pode haver mais caminhos para alívio. Conexões emergentes entre o microbioma intestinal e os hormônios sexuais femininos sugerem que probióticos, mudanças na dieta e outras terapias que visam esse ecossistema microbiano podem ajudar a tratar condições relacionadas à menopausa, incluindo obesidade e osteoporose. O fluxo e refluxo dos hormônios femininos também está intimamente ligado ao tique-taque do relógio natural do corpo. À medida que os níveis de estrogênio caem na meia-idade, os ritmos circadianos ficam embotados. Julie Pendergast, bióloga da Universidade de Kentucky em Lexington, está entre os cientistas que investigam como o suporte a ritmos mais robustos — por exemplo, consumindo alimentos durante apenas uma janela diurna limitada e combinando a exposição à luz e à escuridão com o ciclo natural dia-noite — pode combater alguns dos problemas metabólicos e outros.

O déficit de treinamento

Aonde quer que a ciência leve, ela precisará ser traduzida para a prática clínica. Não apenas as prescrições para terapia hormonal caíram drasticamente em todo o mundo após os resultados do WHI de 2002, mas os médicos também pararam de falar sobre o tratamento, diz Faubion. “Estudantes de medicina recebem uma ou duas horas de educação sobre menopausa, se tanto”, ela diz. Em uma pesquisa de 2023 ⁶ , apenas 31% dos diretores de programas de residência em obstetrícia e ginecologia nos Estados Unidos relataram que seus cursos incluem treinamento sobre menopausa.

Busch lançou a clínica Seattle Menopause Medicine em Washington no final de 2023 para ajudar a preencher o vazio. Ela agora trabalha com quase 400 pessoas. A maioria de seus pacientes é de classe média. Mais da metade são brancos e muito poucos são negros. Para aumentar ainda mais a acessibilidade, ela planeja oferecer aulas de educação em grupo e está participando de um programa na área de Seattle que convida residentes de clínica geral para acompanhar médicos em clínicas locais. As preocupações com a desigualdade se estendem a todos os aspectos da saúde da mulher, incluindo os cuidados com a menopausa. Um estudo publicado em setembro mostrou que as mulheres negras não recebem hormônios na mesma proporção que são prescritos para mulheres brancas, apesar das mulheres negras sofrerem sintomas piores e mais persistentes da menopausa ⁷ .

Busch agora incentiva os membros de seu grupo de leitura a pelo menos considerar a terapia hormonal assim que acharem que precisam dela, e ela recomenda que as pessoas conversem com seus profissionais de saúde sobre os riscos e benefícios. A terapia hormonal não é para todos, ela diz. “Não existe uma solução única para todos.”

Natureza 637 , 782-784 (2025)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-00069-4

Fonte: Nature