Medicamento revolucionário para esquizofrenia ganha aprovação nos EUA
O medicamento é o primeiro em décadas a ter um modo de ação diferente dos medicamentos atuais, proporcionando melhor alívio dos sintomas com menos efeitos colaterais.
O primeiro medicamento para esquizofrenia em décadas com um novo mecanismo de ação ganhou aprovação regulatória dos EUA hoje. A aprovação oferece a esperança de um antipsicótico que seria mais eficaz e melhor tolerado do que as terapias atuais.
O medicamento, conhecido como KarXT, tem como alvo proteínas no cérebro conhecidas como receptores muscarínicos , que retransmitem sinais neurotransmissores entre neurônios e outras células. A ativação desses receptores amortece a liberação da dopamina química, um mensageiro do sistema nervoso que é central para os sintomas característicos da esquizofrenia, como alucinações e delírios.
Mas a sinalização muscarínica também modula outros circuitos cerebrais envolvidos na cognição e no processamento emocional. Este modo de ação fornece ao KarXT um efeito terapêutico mais abrangente do que outros tratamentos para esquizofrenia, que principalmente atenuam a atividade da dopamina sozinha.
Em ensaios clínicos, o KarXT não apenas aliviou os principais sintomas da esquizofrenia, mas também mostrou sinais de melhora da função cognitiva, evitando ao mesmo tempo muitos dos efeitos colaterais incômodos comumente associados aos antipsicóticos mais antigos.
“Esta será uma revolução no tratamento da psicose, e não estou dizendo isso levianamente”, diz Christoph Correll, um psiquiatra da Zucker School of Medicine em Hofstra/Northwell em Hempstead, Nova York, que ajudou a analisar dados dos testes. “Agora seremos capazes de tratar pessoas que não foram ajudadas com antipsicóticos tradicionais. Isso é altamente emocionante.”
Esperança de tratamento personalizado
KarXT é apenas o primeiro de muitos candidatos a medicamentos de próxima geração projetados para envolver receptores muscarínicos no cérebro. Várias terapias de acompanhamento para esquizofrenia já estão em ou perto de ensaios clínicos, mostrando promessa de tolerabilidade melhorada e esquemas de dosagem mais convenientes .
Esse progresso está levando médicos e desenvolvedores de medicamentos a imaginar um futuro no qual o tratamento da esquizofrenia se tornará mais adequado às necessidades individuais — oferecendo uma alternativa para muitas pessoas que não se beneficiam das terapias atuais ou as abandonam devido a efeitos colaterais intoleráveis.
“Isso fornece uma opção que está completamente fora da caixa de ferramentas que temos agora”, diz Ann Shinn, psiquiatra do Hospital McLean em Belmont, Massachusetts, que não tem vínculos comerciais com a KarXT.
Da rejeição ao renascimento
O KarXT remonta ao início da década de 1990, quando pesquisadores da Eli Lilly em Indianápolis, Indiana, começaram a desenvolver a xanomelina — um agente ativador muscarínico projetado principalmente para estimular a memória em pessoas com doença de Alzheimer , mas que também foi explorado como um possível tratamento para esquizofrenia.
Os ensaios mostraram que o medicamento oferecia benefícios antipsicóticos e cognitivos 1 , 2 . Mas a xanomelina também causava náuseas, vômitos e dor de estômago — porque os receptores muscarínicos são ativos no intestino e também no cérebro — levando Lilly a finalmente arquivar o medicamento.
Anos mais tarde, o executivo de biotecnologia Andrew Miller criou uma estratégia para reviver a terapia. Ele reconheceu que administrar o agente ativador muscarínico junto com outro composto que bloqueia os efeitos da xanomelina fora do cérebro poderia manter os benefícios cognitivos e antipsicóticos sem causar sofrimento gastrointestinal grave.
Em 2009, Miller formou uma empresa chamada Karuna Therapeutics, com sede em Boston, Massachusetts. Karuna combinou xanomelina com um medicamento chamado trospium. Esta molécula bem compreendida bloqueia os receptores muscarínicos e não atravessa a barreira hematoencefálica, o que significa que ela previne seletivamente os efeitos colaterais no intestino sem interferir na ação da xanomelina no cérebro.
Assim nasceu o KarXT.
Em ensaios clínicos, a pílula dois em um superou um placebo no alívio dos sintomas característicos da esquizofrenia 3 , 4 , sem o ganho de peso, sedação ou problemas de movimento que são comumente associados aos antipsicóticos existentes. Os efeitos colaterais do KarXT foram amplamente limitados a distúrbios intestinais, que tendiam a se resolver após uma ou duas semanas de uso diário.
Também houve fortes sinais de benefício cognitivo , com indicações preliminares 5 de que o KarXT também pode ajudar a mitigar sintomas como afeto embotado e falta de motivação . “É encorajador”, diz Stephen Marder, psiquiatra da Universidade da Califórnia, Los Angeles, sobre esses efeitos auxiliares. (Marder auxiliou em algumas das análises). Mas esses efeitos precisam ser verificados em um “estudo focado”, diz ele.
Preço alto
O medicamento tem algumas deficiências. Por um lado, requer administração duas vezes ao dia, e estudos indicam que esquemas de dosagem mais frequentes estão ligados a maiores taxas de não adesão e descontinuação do tratamento em pessoas com esquizofrenia 6 . “Essa é uma grande limitação”, diz Nate Sutera, um farmacêutico psiquiátrico no Centro Médico da Universidade de Nebraska em Omaha — particularmente porque muitos antipsicóticos agora estão disponíveis como injetáveis de ação prolongada, exigindo apenas algumas doses anualmente.
O KarXT também vem com um preço previsto de aproximadamente US$ 20.000 por ano 7 , levantando preocupações entre economistas da saúde sobre sua relação custo-eficácia em comparação com alternativas. Apesar disso, a maioria dos analistas da indústria prevê uma forte demanda, com pico de vendas anuais projetadas em bilhões. Esse potencial levou a Bristol Myers Squibb (BMS) em Princeton, Nova Jersey, a adquirir o Karuna por aproximadamente US$ 14 bilhões este ano .
Outros fabricantes de medicamentos também estão vendo o valor de atingir receptores muscarínicos, buscando várias estratégias para melhorar o perfil do KarXT. Alguns estão desenvolvendo formulações com esquemas de dosagem mais convenientes. Outros estão focados em maior seletividade de alvos, visando projetar moléculas que ativem apenas receptores muscarínicos específicos — seja o receptor M1, ligado a benefícios cognitivos, ou o receptor M4, que sustenta efeitos antipsicóticos, mas não ambos, como o KarXT faz.
Um desses medicamentos candidatos, um agente seletivo M4 chamado emraclidina, parece oferecer efeitos antipsicóticos semelhantes aos do KarXT, com tolerabilidade melhorada, embora ofereça potencialmente menos benefícios cognitivos, de acordo com os primeiros testes clínicos 8 .
O ex-presidente-executivo da Karuna, Steven Paul, psiquiatra atualmente na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, Missouri, comemora a onda de inovação no direcionamento da sinalização muscarínica que a KarXT ajudou a desencadear — e ele está ansioso para descobrir as melhores maneiras de aproveitar essa estratégia terapêutica.
“Agora temos uma nova biologia e uma nova farmacologia para explorar”, ele diz. “Será divertido e cientificamente relevante — e, esperançosamente, clinicamente benéfico para os pacientes — descobrir.”
Fonte: Nature
