Exames de sangue podem em breve prever seu risco de Alzheimer

Como muitos pesquisadores de Alzheimer, o neurologista Randall Bateman não é propenso à efusividade, tendo sofrido decepções em sua área. Mas ele e outros encontraram um grande motivo para estarem animados ultimamente. Em apenas alguns anos, ele prevê, haverá um simples exame de sangue para seu risco de Alzheimer. “Qualquer médico de família será capaz de fazê-lo.”

Bateman, que está na Washington University em St. Louis, Missouri, vem realizando ensaios clínicos relacionados à doença de Alzheimer há quase 20 anos. “Por tudo que vi, esse é um cenário muito provável”, ele diz. “Será como ir verificar seu colesterol no sangue e então receber estatinas se os níveis estiverem muito altos.”

Essa reviravolta extraordinária na perspectiva da doença que afeta mais de 55 milhões de pessoas no mundo todo se resume a duas coisas — ambas consideradas por muitos como quase impossíveis há apenas uma década. Primeiro, medicamentos que podem retardar a doença, se forem detectados cedo o suficiente, agora estão chegando ao mercado . E segundo, cientistas desenvolveram biomarcadores sanguíneos relativamente baratos e altamente precisos para Alzheimer.

Esses biomarcadores — um termo geral para qualquer molécula biológica encontrada no sangue ou tecido que pode indicar o estado médico de alguém — não são tratamentos. Mas eles estão revolucionando as perspectivas para terapias que podem atrasar ou até mesmo prevenir o Alzheimer. Eles fariam isso detectando a doença antes que os sintomas — e os danos cerebrais — começassem.

Esse cenário esperançoso depende do desenvolvimento adicional de medicamentos que podem tratar ou retardar a doença, quando detectados precocemente. Mas mesmo agora, os biomarcadores já estão melhorando os ensaios clínicos, permitindo que os pesquisadores testem intervenções em estágios muito mais precoces do que antes. E eles estão transformando a maneira como os pesquisadores rastreiam o curso da doença e aprendem mais sobre sua patologia básica. “O ritmo de desenvolvimento desses testes é extraordinário”, diz o neurologista Jonathan Schott, da University College London. “Há uma grande empolgação.”

Marcadores de sucesso

A doença de Alzheimer é responsável por cerca de dois terços de todos os casos de demência. Os cérebros de pessoas com doença de Alzheimer têm três características principais. Existem lacunas onde o tecido se degenerou. O tecido é pontilhado com placas — nós de proteínas amiloides-β pegajosas cercadas por células imunes chamadas microglia — e é entrelaçado com emaranhados fibrosos formados por proteínas tau.

Graças ao desenvolvimento de biomarcadores para proteínas amiloides e tau, os cientistas conseguiram descobrir a sequência geral da patologia. Placas se desenvolvem primeiro, depois emaranhados de tau — e então os sintomas. A gravidade dos sintomas se correlaciona com a extensão dos emaranhados de tau. O processo é tão extremamente lento que os sintomas começam apenas 10 a 20 anos após as placas começarem a se desenvolver.

A ideia de que proteínas amiloides defeituosas poderiam ser as causas da doença de Alzheimer ganhou força na década de 1990, quando cientistas descobriram famílias com doença hereditária de início precoce que tinham mutações em genes envolvidos no metabolismo amiloide ¹ . Dezenas de ensaios clínicos de medicamentos direcionados ao amiloide foram lançados com grande alarde. Quando todos falharam, alguns cientistas começaram a questionar a hipótese amiloide .

Mas os medicamentos em si podem não ter sido o problema. Eles estavam sendo administrados às pessoas erradas, ou tarde demais. Nesses primeiros testes, os pesquisadores não tinham uma boa maneira de selecionar os participantes, escolher as doses apropriadas ou rastrear precisamente os efeitos dos tratamentos. “Naquela época, sem biomarcadores, estávamos trabalhando às cegas”, diz o neurologista Paul Aisen da University of Southern California, San Diego, que é um líder do US Alzheimer’s Clinical Trials Consortium.

Existem vários lugares onde os biomarcadores da doença de Alzheimer podem ser encontrados: no cérebro, no fluido cerebrospinal (CSF) que banha o cérebro e a medula espinhal e no sangue. Até alguns anos atrás, a varredura do cérebro com tomografia por emissão de pósitrons (PET), que permite que as placas sejam diretamente visualizadas e quantificadas, tem sido o padrão ouro, correspondendo de perto com a patologia vista sob o microscópio na autópsia.

Quando a tomografia cerebral por PET amiloide se tornou disponível em 2004, “isso fez uma enorme diferença”, diz Aisen. Os pesquisadores conseguiram usá-la para estudar ² os efeitos de um anticorpo, aducanumab, que visava suprimir o amiloide. “Ele mostrou pela primeira vez que as placas poderiam de fato ser removidas.”

O estudo do aducanumab, publicado em 2016, não mostrou benefício clínico claro, e o medicamento acabou causando micro-hemorragias em algumas pessoas. Mas, anticorpos anti-amiloides mais seguros foram desenvolvidos e testados em ensaios clínicos. Alguns dos ensaios mostraram que a remoção de placas, se realizada cedo o suficiente, pode retardar significativamente a progressão da doença.

Outro tipo de PET scan, dessa vez visualizando tau, foi introduzido em meados da década de 2010. Com essas duas opções de escaneamento cerebral, a quantidade e a localização de ambos os tipos de patologia de Alzheimer — placas e emaranhados — agora podiam ser vistos em pessoas vivas e monitorados ao longo do tempo ³ .

Mas as tomografias por emissão de pósitrons (PET) são extremamente caras e demoradas, e podem ser realizadas apenas em clínicas especializadas. No primeiro ensaio clínico de um anticorpo antiamiloide em pessoas com placas cerebrais, mas sem sintomas, o ensaio A4 ⁴ , custou cerca de US$ 40 milhões para escanear 5.000 candidatos e selecionar as 1.169 pessoas que eventualmente participariam.

Em vez de olhar para o próprio cérebro usando tomografias por emissão de pósitrons (PET), os clínicos podem monitorar o LCR para dois fragmentos reveladores da proteína amiloide, Aβ40 e Aβ42, e vários peptídeos tau. Esses marcadores do LCR agora são quase tão precisos quanto usar tomografias por emissão de pósitrons (PET) e foram incluídos nas diretrizes da Food and Drug Administration dos EUA para diagnósticos desde 2022. Mas monitorar o LCR também tem limitações porque o fluido tem que ser adquirido por punção lombar, um procedimento desconfortável que tem que ser realizado por pessoal especializado.

Para evitar essas complicações, os cientistas há muito buscam desenvolver exames de sangue que tenham como alvo os mesmos biomarcadores de proteína que os exames do LCR. Esses biomarcadores forneceriam uma maneira simples e barata de identificar pessoas com patologia de Alzheimer antes que os danos cerebrais e os sintomas começassem. Mas desenvolver esses exames foi tão desafiador que “às vezes parecia quase uma meta mítica”, diz Bateman.

Para começar, as proteínas biomarcadoras são 40 vezes mais diluídas nos 5 litros de sangue do corpo do que em seus 125 mililitros de LCR. E, diferentemente do LCR, que lava apenas o cérebro e a medula espinhal, o sangue é lotado de proteínas de todas as partes do corpo. Além disso, embora a produção de tau seja confinada principalmente ao cérebro, a amiloide é produzida por células em muitos órgãos, dificultando a interpretação das medições de amiloide.

Desde o advento das tomografias PET-amiloides, dezenas de artigos alegando ter encontrado um sinal para a doença de Alzheimer no sangue têm lotado a literatura, mas esses estudos eram inconsistentes e não reproduzíveis, diz o neurologista Oskar Hansson da Universidade de Lund, na Suécia. “Precisávamos de métodos de detecção ordens de magnitude mais sensíveis do que para o LCR.”

Tais métodos de detecção se enquadram em um de dois campos: um usa anticorpos que aderem ao amiloide e ao tau; o outro depende da espectrometria de massa, um método usado para identificar e quantificar moléculas em uma mistura complexa. Ao longo da última década, as sensibilidades de ambas as abordagens melhoraram a ponto de os testes de biomarcadores agora fornecerem resultados precisos de forma consistente. Em meados da década de 2010, o primeiro teste de biomarcador de plasma preciso e confiável para duas proteínas amiloides tornou-se disponível, usando espectrometria de massa. Os biomarcadores de plasma baseados em tau chegaram alguns anos depois.

Perfurando para baixo

Os pesquisadores continuaram a procurar outras variantes de proteínas do Alzheimer que pudessem fornecer biomarcadores cada vez mais precisos, em particular certas formas de tau.

Uma das principais funções biológicas do tau é estabilizar o interior dos neurônios, ajudando a formar andaimes chamados microtúbulos. Conforme a doença de Alzheimer progride, as proteínas tau se tornam cada vez mais solúveis e caem dos microtúbulos. Elas também se tornam mais pegajosas, aglomerando-se em fibrilas. “É um golpe duplo de toxicidade para os neurônios”, diz a neurocientista Tara Spires-Jones da Universidade de Edimburgo, Reino Unido.

Mudanças na química da molécula tau são o que a tornam mais solúvel: ela se torna cravejada com grupos fosfato, ou fosforilada. A posição exata dos grupos fosfato na proteína parece ser biologicamente significativa, e formas de tau que são fosforiladas em posições específicas acabaram se tornando biomarcadores úteis. O biomarcador tau que é atualmente usado em diagnósticos de LCR, p-tau181, é fosforilado na posição 181. Esta variante foi a primeira espécie tau a ser investigada no sangue — mas uma opção melhor foi logo encontrada ⁵ .

No início de 2019, Hansson decidiu analisar uma variante chamada p-tau217 em mais de 1.400 amostras de plasma armazenadas da coorte sueca BioFINDER-2, que compreende pessoas com e sem demência. Em novembro daquele ano, sentado em uma conferência, ele casualmente abriu um e-mail de um de seus pesquisadores de pós-doutorado. Ele continha os resultados do estudo. “Fiquei surpreso”, ele lembra. “O p-tau217 previu com quase 100% de certeza se os participantes do estudo tinham ou não patologia da doença de Alzheimer em seus cérebros.” Ele foi o próximo a falar, mas seus pensamentos estavam cambaleando e ele não conseguia mais se concentrar. “Parecia bom demais para ser verdade.”

Para ter certeza de que era de fato verdade, junto com seus colegas, ele analisou amostras de uma coorte independente nos Estados Unidos e uma coorte na Colômbia composta por pessoas com Alzheimer hereditário de início precoce. Todos os resultados se alinharam e o estudo foi publicado em ⁶ de julho de 2020. Hansson se lembra de uma época de trabalho intenso e sem férias.

A importância do p-tau217 foi confirmada em muitos outros estudos clínicos. Na verdade, ele se mostrou tão bom que alguns pesquisadores o estão usando em ensaios clínicos sem um biomarcador amiloide acompanhante. Mas, embora essa proteína seja excelente para fins de diagnóstico, ela levantou um mistério biológico.

Estudos mostraram que ele está associado não apenas aos emaranhados de tau que causam os sintomas da doença, mas também à carga de placas amiloides ⁵ . Cientistas presumiram que o amiloide precede o tau na progressão do Alzheimer, então essa observação inesperada os fez repensar o papel do tau solúvel na doença. Isso sugere que as placas amiloides induzem diretamente uma mudança na maneira como o tau é fosforilado, diz Hansson, e que as mudanças na fosforilação do tau começam muito antes dos emaranhados de tau visíveis e destrutivos aparecerem no cérebro. “Isso impulsionou o desenvolvimento de terapias destinadas a reduzir a produção de tau”, diz ele.

Mas o p-tau217 não é o fim da busca por biomarcadores. Por exemplo, ele não pode dizer muito aos clínicos sobre o prognóstico de alguém. “O desenvolvimento do p-tau217 para o diagnóstico de Alzheimer nos levou ao padrão ouro anterior do PET”, diz Bateman. “Mas precisamos de uma variedade de biomarcadores sanguíneos — para nos ajudar a seguir o curso clínico da doença e também para nos dizer o que está acontecendo no cérebro quando tentamos atingir diferentes aspectos da doença, como inflamação.”

Os cientistas estão particularmente interessados ​​na parte da molécula tau que realmente a ancora nos emaranhados. No ano passado, a equipe de Bateman desenvolveu um teste para essa região e mostrou que sua presença se correlacionava com emaranhados e com a gravidade dos sintomas cognitivos ⁷ . Os pesquisadores agora estão desenvolvendo um ensaio baseado em sangue para isso.

Ampliando a rede

Outros biomarcadores de fluidos estão ajudando a rastrear outros aspectos da patologia do Alzheimer, o que pode ajudar a definir o estágio da doença ou fornecer outros insights clínicos. “Os biomarcadores têm sido muito informativos para nos levar a entender como o cérebro está mudando nessa doença”, diz Spires-Jones.

Um desses biomarcadores é uma proteína que ajuda a manter a estrutura das células gliais, que por sua vez fornecem suporte aos neurônios. Ao longo da doença, os níveis de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) aumentam; eles diminuem quando as placas são removidas com anticorpos. Medir a GFAP pode prever o declínio cognitivo futuro em todos os tipos de demência.

Outra proteína que pode indicar a velocidade do declínio cognitivo é a cadeia leve do neurofilamento (NfL), que sinaliza que os neurônios estão se quebrando. Seus níveis preveem a intensidade da neurodegeneração, embora, como a GFAP, não diferencie o Alzheimer de outros tipos de demência ⁸ .

Os pesquisadores estão cada vez mais se voltando para as populares tecnologias ‘ômicas’ para impulsionar a busca por cada vez mais moléculas associadas ao Alzheimer. Essas tecnologias analisam de forma abrangente diferentes tipos de moléculas em um organismo, de genes a proteínas. Por exemplo, um estudo de proteômica, publicado em fevereiro, identificou pelo menos três proteínas recentemente associadas ao Alzheimer ⁹ . “A crescente lista de biomarcadores plasmáticos informativos nos permite avaliar a neurobiologia do Alzheimer em todo o espectro da doença”, diz Aisen.

Acelerando os julgamentos

Biomarcadores sanguíneos baratos e rápidos fizeram uma grande diferença em ensaios clínicos para Alzheimer. Eles já estão tornando o recrutamento para ensaios clínicos mais fácil e rápido, sem perder a precisão. Eles permitem que os clínicos selecionem aqueles que mais se beneficiarão, monitorem o quão bem um tratamento está controlando a doença e decidam se e quando precisam iniciar outra rodada de terapia.

Os ensaios para dois dos três medicamentos aprovados para Alzheimer estão usando biomarcadores sanguíneos para selecionar participantes e monitorar a doença. Ambos os tratamentos são anticorpos anti-amiloides: o lecanemab foi aprovado nos Estados Unidos, Japão e China, e o donanemab nos Estados Unidos. Os ensaios de um medicamento anterior que ganhou aprovação nos Estados Unidos, o aducanumab, ocorreram muito cedo para aproveitar os marcadores sanguíneos.

Os biomarcadores sanguíneos desempenharão um papel importante em novos e contínuos testes desses e de outros medicamentos de limpeza de amiloide em desenvolvimento, permitindo que os clínicos recrutem pessoas tão cedo que elas não apresentem sintomas. Isso era muito difícil e caro para ser feito sem exames de sangue. Os neurologistas preveem que tratar as pessoas nesse estágio inicial dá a maior chance de impedir que a doença se instale.

E mesmo antes que os medicamentos sejam amplamente utilizados, os exames de sangue serão um grande suporte para os clínicos, que, com base apenas na análise dos sintomas, diagnosticam erroneamente cerca de um quarto dos casos. Em um estudo com mais de 1.200 pessoas com comprometimento cognitivo em cuidados primários e secundários na Suécia ¹⁰ , os clínicos que receberam os resultados dos exames de sangue melhoraram a precisão de seus diagnósticos para mais de 90%.

No Reino Unido, apenas 65% ou mais das pessoas com demência recebem algum diagnóstico, e apenas 2% recebem uma medição do LCR ou uma tomografia cerebral para permitir um diagnóstico molecular, diz Schott, porque as clínicas de memória não têm capacidade para conduzir esses testes. “No entanto, um diagnóstico é muito importante para o planejamento, escolha da terapia e até mesmo acesso a ensaios clínicos.” Ele está liderando um estudo com 1.100 pessoas em clínicas de memória no Reino Unido para ver o quão bem os exames de sangue podem dar suporte aos clínicos que fazem diagnósticos e como isso pode melhorar os resultados. Em colaboração com a London School of Economics and Political Science, o estudo também avaliará a relação custo-eficácia do diagnóstico precoce da doença de Alzheimer.

Quinze anos atrás, a maioria das empresas farmacêuticas reduziu suas pesquisas sobre o cérebro, ou desistiu completamente, sem ver esperança. Mas, graças aos avanços recentes, o investimento da indústria na doença de Alzheimer está de volta com força total. “O gênio saiu da garrafa agora”, diz Schott. “Chegamos a um ponto crítico — a doença de Alzheimer é um processo biológico que pode ser testado e tratado.”

Fonte: Nature